OBESOGENOS 

(1ª parte)

INTRODUCCION

La obesidad ha alcanzado unos niveles mundiales de pandemia, aunque la realidad demuestra que esta incidencia ha aumenta de forma exponencial en las últimas cinco décadas.

Un ejemplo de esta evolución es la sociedad americana que en las últimas décadas ha incrementado los niveles de obesidad a todos los niveles tanto en la edad adulta como en la joven, afectando a todos los estamentos sociales y a todas las etnias culturales que la conforman.

En algunos países el problema es que la obesidad infantil ha llegado a superar a la obesidad adulta.

Hemos de entender que el sobrepeso o la obesidad es algo más importante que un problema de estética hablamos de una patología que puede influir en la aparición de otras patologías (comorbilidad) como la enfermedad cardiovascular, el cáncer, las enfermedades metabólicas como la diabetes II. ^(1-2)

Las investigaciones han demostrado que la obesidad en el mundo actual no es sólo una ingesta superior de nutrientes (calorías) y una menor actividad física, esta afirmación ya no se sostiene, teniendo en cuenta la amplia gama de estudios que hablan de la relación de la obesidad con las sustancias presentes en el medio ambiente.

 

¿QUÉ SON LOS OBESOGENOS?

Los disruptores endocrinos son un tipo de moléculas que interaccionan de forma negativa con nuestro sistema endocrino, dentro de este grupo existen unos disruptores que pueden influir de forma negativa alterando el metabolismo y produciendo aumento de peso.

Este tipo de disruptores se conocen con el nombre de “Obesógenos”

Esta alteración la realizan afectando a glándulas como el tiroides o las hormonas sexuales o favoreciendo la multiplicación de las células adiposas en el organismo.

Las moléculas obesógenas son de carácter lipofílicas y tienen capacidad para incrementar la capacidad de retención de grasas y de otras sustancias tóxicas que tengan afinidad por las grasas.

Cómo nos afectan los obesógenos:

1. Aumentando la cantidad o el tamaño de los adipocitos (células grasas)
2. Afectando a distintas hormonas (Tiroidea) y hormonas reguladoras del apetito Leptina y Grelina.
3. Alterando el metabolismo de almacenamiento de las calorías en forma de grasa.
4. Produciendo alteraciones metabólicas como Hígado graso no alcohólico (NAFLD) o resistencia a la insulina o diabetes.

Este tipo de efectos puede transmitirse a generaciones posteriores por cambios en la epigenética por modificaciones del ADN hereditario, de las histonas que afectan a la expresión de genes a nivel celular, pero no alteran el código genético real. ^(19-20)

Nuestro sistema endocrino desempeña un papel imprescindible en la regulación del metabolismo (grasas, proteínas y lípidos) para poder satisfacer las necesidades de nuestro organismo.

También tiene una función de almacenamiento, guarda el exceso de calorías en depósitos de grasa y los utiliza en situaciones de necesidad, pero especialmente para mantener unos niveles adecuados de energía en todo momento.

Además, el sistema endocrino tiene el control del tejido adiposo que guarda en los adipocitos la grasa de reserva, pero el propio tejido adiposo está considerado como un órgano endocrino que puede producir hormonas. ⁽³⁾

 

QUE FACTORES ESTÁN INFLUYENDO

Los estudios muestran que aparte de la calidad de los carbohidratos que consumimos y su carga glucémica baja o alta, el consumo de grasas saturadas o proteínas son más importante que la cantidad total de calorías que se ingieren.

La genética es otro de los factores asociados con la obesidad, existen una serie de genes (FTO, LEPR, POMC) que sólo pueden justificar el 3% del cambio en el IMC. ^(4-5-6-7)

Esto ha llevado a la conclusión de la influencia de otros factores como la teoría de los obesógenos.

Qué son los obesógenos, son moléculas que encontramos en nuestro entorno que forman parte de los disruptores endocrinos (las explicamos en el artículo disruptores endocrinos) ropa, cosmética, envases, papel térmico, productos de limpieza, productos de higiene personal, productos de cocina, entre otros.

Estas moléculas pueden entrar en el organismo de muchas formas por vía oral, por inhalación o a través de nuestra piel. Muchas las encontramos en el medio ambiente como pesticidas, herbicidas, plaguicidas, perfumes y ambientadores. ⁽⁸⁾

Son moléculas que pueden alterar la función de los adipocitos, produciendo alteraciones en la regulación del peso corporal, en la forma de almacenar el exceso de energía (grasa de reserva) y también afectar a las hormonas relacionadas con el metabolismo en especial la hormona tiroidea y la insulina. ^(9-10)

Otros factores que también se ha visto que forman parte del aumento de la obesidad es la alteración de nuestro microbioma (conjunto de bacterias gastrointestinales), alteración de los ritmos circadianos, medicamentos y altos niveles de estrés que desregulan neurotransmisores que se encargan de la conducta alimentaria (serotonina, dopamina) y hormonas que controlan la ingesta y el apetito (grelina-leptina). ^(11-12-13)

 

 

 Diferencia entre obesidad y sobrepeso 

Aunque son conceptos que a menudo confundimos, el sobrepeso se considera si el IMC (Índice de masa corporal) es 25 o superior, en cambio, se considera obesidad el tener un IMC de 30 o superior.

 

El IMC se obtiene de la división del peso de la persona entre el cuadrado de la altura de la persona.

 

Pueden existir excepciones como es el caso de determinados deportistas como los culturistas que pueden tener un IMC elevado, pero no presentan obesidad.

En niños la obesidad se considera si el niño presenta un percentil de 95 o superior en las tablas específicas (sexo y edad) y se considera sobrepeso si el percentil está entre 85 y 95. ^(17-18)

En un estudio realizado por la bióloga del NIEHS Suzanne Fenon, los ratones expuestos prenatalmente al PFOA tenían más probabilidades que los ratones control de volverse obesos cuando llegaban a la edad adulta. ^(29-30) (foto Christopher G. Reuther / EHP)

 

RELACION ENTRE OBESIDAD Y OBESOGENOS

La exposición durante el embarazo en el útero del feto a determinadas sustancias puede influir en el peso del bebé durante su vida, como en el caso de las mujeres fumadores que suelen tener niños con un peso inferior, pero que están predispuestos al sobrepeso durante la vida adulta. ⁽¹⁴⁾

Los primeros indicios se remontan a estudios realizados después de la segunda guerra mundial y relacionan la obesidad con el uso de sustancias químicas. Más tarde en 2003 Jerry Heindel creó un mapa de disruptores endocrinos que podían estar relacionados con la obesidad. ⁽¹⁵⁾

Un artículo publicado en el 2002 en el Journal of Alternative and Complementary Medicine por Paula Baillie-Hamilton sobre la Obesidad como una epidemia fue considerado el inicio del prólogo de la relación obesidad y estas moléculas “Los obesógenos”. ⁽¹⁶⁾

No fue hasta 2006 cuando Bruce Blumber, de la Universidad de Irvine en California introdujo la palabra “obesógenos”. Este profesor de biología, realizó un descubrimiento que se basó en exponer a ratones de laboratorio a productos como los organoestaños y observó como los ratones aumentaban de peso.

También observó que a las ratas preñadas a las que se les daba Tributilestaño (TBT), sus crías tenían un peso mayor que los ratones cuyas madres no habían sido expuestas a este obesógeno, además estos ratones a pesar de comer de forma normal engordaban algo más que los ratones no expuestos.

Dos moléculas importantes afectadas por el TBT son el PPAR-γ (Proliferador de perixomas) está molécula está implicada en la producción de células grasas o adipocitos (adipogénesis) y el RXR.

El PPARγ es una molécula que afecta a la diferenciación de células madre mesenquimales (ahora conocidas como células estromales pluripotenciales) hacia grasa o hueso, el TBT aumentaba la conversión hacia grasa (adipocitos) disminuyendo la creación de células óseas. ^(21-22-23)

 

 

RXR: Esta molécula actúa como receptor nuclear (son proteínas del interior de la célula “núcleo” que detectan hormonas tiroideas, esteroideas u otras moléculas) e intervienen en el desarrollo, la inmunidad innata, el metabolismo, la proliferación y diferenciación celular.

Estos receptores tienen una serie de subfamilias que activan desde el PPAR, a hormonas tiroideas, andrógenos, progesterona, estrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina D o ácido retinoico.

La activación del PPARy puede promover la diferenciación de los adipocitos y el aumento de la acumulación de grasa en el tejido adiposo blanco (WAT) después de la exposición a un obesógeno. ⁽²⁸⁾

Los RXRs son (receptores retinoides), estas moléculas son activadas por ligandos (moléculas que se unen a proteínas para activar una función de transporte o inhibición) entre ellos el DHA y un derivado de la vitamina A (ácido retinoico). ⁽²⁴⁾

COMO ACTUAN LOS OBESOGENOS

Por lo general alteran el equilibrio homeostático de las grasas (lípidos) y promueven la adipogénesis (acumulación de grasa en las células), existen varias formas de conseguir este objetivo.

1. Es mediante el aumento de números de adipocitos o aumentando el tamaño de los mismos
2. También mediante la alteración de las vías endocrinas encargadas del control y desarrollo del tejido adiposo.

Estos cambios se pueden ver de forma temprana en el desarrollo a nivel uterino o después del nacimiento, esto conlleva un aumento del número de adipocitos, en cambio si estos cambios se producen en la edad adulta, los cambios afectan sobre todo al tamaño de los adipocitos.

Por lo general, la cantidad final de adipocitos que poseemos se establece al finalizar la infancia y cualquier cambio que se produzca en ellos antes de esa época de la vida suele ser permanente. ⁽²⁵⁾

Otra forma de actuar aparte de promover la obesidad es mediante la alteración del metabolismo, pudiendo alterar el funcionamiento del hígado y promoviendo el hígado graso no alcohólico, la diabetes de tipo II o el síndrome metabólico. ^(26-27)

Estamos hablando de sustancias químicas que presentan la capacidad de interferir con las células grasas (adipocitos) en especial el tejido adiposo blanco.

Adaptado de Nature Reviews | Endocrinología

 

Pueden modificar células mesenquimales de la línea ósea hacia células grasas, este tipo de células pueden segregar hormonas, moléculas que favorecen la inflamación como prostaglandinas o citoquinas, esto favorecería la inflamación de bajo grado.

La inflamación de bajo grado se relaciona con la resistencia a la insulina, estos dos problemas pueden favorecer el síndrome metabólico.

Los Obesógenos y los disruptores endocrinos pueden alterar el equilibrio de nuestras bacterias intestinales (microbioma) que puede repercutir negativamente en la absorción de nutrientes, también en la producción de determinados neurotransmisores que fabricamos a partir de los microorganismos.

Un ejemplo significativo de este efecto son los estudios en ratones preñados que han sido expuestos a TBE, que dan a luz a crías de mayor peso que las que no han sido expuestas, este mismo efecto ha sido observado en ratones expuestos a DBE. ^(34-35)

Otro ejemplo es el Bisfenol S (un sustituto del Bisfenol A) que también predispone a los animales al aumento de peso. ^(36-37)

Este problema se ha observado en un metaanálisis sobre estudios en mujeres fumadoras en el embarazo, donde la exposición a determinadas sustancias del tabaco durante el embarazo, predisponen a los hijos a un peso inferior al normal al nacer, pero con una tendencia a padecer obesidad en la edad adulta. ^(38-39)

Otros estudios también confirman el aumento de peso en niños pequeños que han sido expuestos a edades tempranas a sustancias como los COP o el BPA. ⁽⁴⁰⁾

Por último, un estudio mostró la relación con sustancias de tipo PFOA con la obesidad, ya que presentaban un metabolismo basal más lento en reposo y una mayor facilidad para recuperar peso después de hacer dieta que en personas no expuestas a los PFOA.

Esta acción se cree que está relacionada con la función de la hormona tiroidea encargada del metabolismo energético.

Además, los estudios en humanos y animales han confirmado una disminución de la densidad mineral ósea y una mayor pérdida de masa ósea durante la duración del estudio. (41-42-43-44)

Ahora sabemos que la obesidad es algo más que un problema de estética o de peso, es un factor de riesgo para muchas patologías como la diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares o el síndrome metabólico.

La implicación de sustancias químicas como los disruptores endocrinos en su versión favorecedora de la obesidad “Obesógenos”, es primordial ya que, al presentar una actividad lipofílica, pueden acumularse en nuestras células grasas.

Esto no sólo se convierte en un aumento de adipocitos en el abdomen sino también en una acumulación de sustancias tóxicas que tengan afinidad por las grasas (tóxicos lipofílicos) ya sean con características obesogénicas o no.

Esto puede suponer un gran problema ya que se convierte en una especie de espiral viciosa que afectará negativamente, sin olvidar qué al realizar una dieta para perder peso, muchas de estas sustancias serán liberadas.

Esto puede generar una alteración a niveles hormonales sobre todo tiroideos, que conlleva una alteración en la termogénesis y un desequilibrio en la homeostasis energética. ^(31-32-33)

 

^{PROGRAMADOS PARA SER GORDOS}

OBESOGENOS Y ADIPOCITOS

La mayoría de los estudios sobre los efectos de los obesógenos guarda relación el tejido adiposo blanco.

Tenemos dos tipos de tejido adiposo principales, el tejido adiposo blanco cuya función es acumular reservas de energía y el tejido adiposo marrón o beige encargado de utilizar la energía de reserva cuando sea necesario.

El tejido adiposo blanco aumenta de peso cuando es expuesto a sustancias obesogénicas, este efecto se realiza modificando las células estromales mesenquimales pluripotenciales a preadipocitos (3T3L1) hacia adipocitos blancos maduros. (45-46-47-48-49)

Los adipocitos blancos tienen unas características particulares son células muy sensibles a la insulina, también presentan capacidad para producir moléculas inflamatorias como las citoquinas.

Una de sus funciones más importantes es la acumulación de grasa en forma de triglicéridos (TAG) como reserva energética. (50)

También secretan apelina, adiponectina o factor de crecimiento de fibroblastos, son células de nuestro organismo con una gran capacidad y su alteración puede predisponer a la aparición de la resistencia a la insulina.

También los obesógenos presentan la capacidad de afectar a la termogénesis inducida por el tejido adiposo marrón, con una mayor susceptibilidad a tener resistencia a la insulina, y una temperatura corporal más baja. (51)

 

Traducido de Oxford Academy (Endocrinology) Endocrine Society

OBESOGENOS Y RECEPTORES ESTEROIDEOS

Las hormonas sexuales cumplen una función importante dentro de nuestro cuerpo, también tienen influencia en el desarrollo del tejido adiposo y el almacenamiento de lípidos.

El tejido adiposo dentro de sus capacidades tiene la posibilidad de sintetizar estrógenos, además contiene aromatasa una enzima del citocromo P450 capaz de convertir testosterona en estrógenos.

Algunas de las sustancias obesógenas tienen la capacidad de aumentar la actividad de la aromatasa y aumentar los niveles de estrógenos en los adipocitos con un aumento de la obesidad tanto en mujeres como en hombres. ^(52-53)

OBESOGENOS Y MICROBIOMA

Una de las posibles vías de exposición a la obesidad puede estar relacionada con las alteraciones del microbioma intestinal. Está bien documentado la relación que existe entre la obesidad y la alteración de nuestros microorganismos intestinales.

Desde hace años una de las técnicas revolucionarías para mejorar el microbioma es la técnica del trasplante de heces, investigadores japoneses descubrieron que si trasplantaban bacterias del microbioma de ratones delgados a ratones obesos (OB) estos adelgazaban y por el contrario la implantación del microbioma de ratones obesos en ratones delgados producía aumento de peso y obesidad.

El trasplante de microbioma de ratones delgados mejora los perfiles de ratones que presentan síndrome metabólico. ^{(54-55-56-57)}

Los obesógenos al igual que algunos xenobióticos inducen cambios en la composición de nuestro mcirobioma, como:

En el caso del BPA produce cambios que puede conducir a un aumento de la presencia de Proteobacterias, Helicobacteraceae, y disminución de Clostridios en ratones expuestos a BPA.

La exposición a TBT en ratones produjo como en el caso anterior un aumento de Proteobacterias y Helicobacteraceas, pero la disminución afectó a Clostridios, Bifidobacterias y Lactobacillus. Esto también se asoció a una mayor acumulación de grasa y alteración del metabolismo lipídico. ^(58-59-60)

MODIFICACIONES EPIGENETICAS

La epigenética estudia los cambios en los genes, producidos por la alimentación o por los factores ambientales.

Se conoce que algunos obesógenos tienen la capacidad de inducir cambios a nivel epigenéticos que afectan al ADN

Uno de los mejores estudiados es el TBT (Tributilestaño) que puede inducir cambios en la metilación del ADN y de las histonas.

Estos cambios epigenéticos conducen a fenotipos que se pueden observar en las generaciones siguientes.

Estos cambios inducen alteraciones en el empaquetamiento de la cromatina (es la forma en la que se presenta el ADN a nivel del núcleo de la célula)

Uno de los problemas más importantes es que los obesógenos pueden tener un efecto combinado en el cuerpo, ya que la exposición a determinadas sustancias tendrá un efecto amplificador en ciertas alteraciones.

Además, se puede producir un efecto de bioacumulación y de biomagnificación, donde la exposición aumentaría el número de adipocitos, éstos a su vez podrían acumular más obesógenos, que volverían a aumentar los niveles de adipocitos y así de forma progresiva.

 

 

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La ausencia de una advertencia para un determinado suplemento/alimento o la combinación de los mismos no debe interpretarse de ninguna manera como una indicación de seguridad, eficacia o idoneidad para un paciente determinado.

 

ULTIMOS ARTICULOS PUBLICADOS

 

Referencias:

1. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years – PubMed (nih.gov)
2. NCHS Data Brief, Number 288, October 2017 (cdc.gov)
3. Adipose tissue as an endocrine organ – PubMed (nih.gov)
4. Secular differences in the association between caloric intake, macronutrient intake, and physical activity with obesity – PubMed (nih.gov)
5. The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity: Beyond ‘Calories In, Calories Out’ (nih.gov)
6. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology (nih.gov)
7. Endocrine Disruptors and Obesity | SpringerLink
8. The Obesogen Hypothesis: Current Status and Implications for Human Health, Current Environmental Health Reports | 10.1007/s40572-014-0026-8 | DeepDyve
9. Endocrine Disruptors and Obesity. – Abstract – Europe PMC
10. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction (nih.gov)
11. Relationship between stress, eating behavior, and obesity – PubMed (nih.gov)
12. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest – PubMed (nih.gov)
13. Trends in Dietary Carbohydrate, Protein, and Fat Intake and Diet Quality Among US Adults, 1999-2016 (nih.gov)
14. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic – PubMed (nih.gov)
15. About Child & Teen BMI | Healthy Weight, Nutrition, and Physical Activity | CDC
16. Metabolism and Circadian Rhythms—Implications for Obesity | Endocrine Reviews | Oxford Academic (oup.com)
17. Minireview: PPARγ as the Target of Obesogens (nih.gov)
18. The environmental obesogen tributyltin chloride acts via peroxisome proliferator activated receptor gamma to induce adipogenesis in murine 3T3-L1 preadipocytes (nih.gov)
19. Minireview: PPARγ as the target of obesogens – PubMed (nih.gov)
20. The environmental obesogen tributyltin chloride acts via peroxisome proliferator activated receptor gamma to induce adipogenesis in murine 3T3-L1 preadipocytes (nih.gov)
21. PPARs and the complex journey to obesity – PubMed (nih.gov)
22. https://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=525&url=los-receptores-nucleares-como-dianas-terapeuticas-hasta-las-hormonas-y-mas-alla
23. Dynamics of fat cell turnover in humans | Nature
24. Metabolism Disrupting Chemicals and Metabolic Disorders (nih.gov)
25. Endocrine Disrupting Chemicals: An Occult Mediator of Metabolic Disease (nih.gov)
26. Environmental Obesogens: Organotins and Endocrine Disruption via Nuclear Receptor Signaling | Endocrinology | Oxford Academic (oup.com)
27. Phenotypic dichotomy following developmental exposure to perfluorooctanoic acid (PFOA) in female CD-1 mice: Low doses induce elevated serum leptin and insulin, and overweight in mid-life – PubMed (nih.gov)
28. Obesogens: An Environmental Link to Obesity (nih.gov)
29. Impact of weight gain on outcomes in type 2 diabetes – PubMed (nih.gov)
30. Overview of epidemiology and contribution of obesity to cardiovascular disease – PubMed (nih.gov)
31. Obesity and cancer pathogenesis (nih.gov)
32. Endocrine disrupting chemicals and the developmental programming of adipogenesis and obesity – Janesick – 2011 – Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews – Wiley Online Library
33. Endocrine-disrupting organotin compounds are potent inducers of adipogenesis in vertebrates – PubMed (nih.gov)
34. The estrogenic endocrine disrupting chemical bisphenol A (BPA) and obesity – ScienceDirect
35. Accumulation and endocrine disrupting effects of the flame retardant mixture Firemaster® 550 in rats: an exploratory assessment – PubMed (nih.gov)
36. Fetal environment and subsequent obesity: a study of maternal smoking – PubMed (nih.gov)
37. Maternal smoking during pregnancy and child overweight: systematic review and meta-analysis | International Journal of Obesity (nature.com)
38. Association of early life exposure to bisphenol A with obesity and cardiometabolic traits in childhood – PubMed (nih.gov)
39. Thyroid hormone status and pituitary function in adult rats given oral doses of perfluorooctanesulfonate (PFOS) – PubMed (nih.gov)
40. Perfluoroalkyl substances and changes in bone mineral density: a prospective analysis in the POUNDS-LOST Study (nih.gov)
41. Sustancias de Perfluoroalkyl y cambios en peso corporal y tarifa metabólica de reclinación en respuesta a dietas de la peso-pérdida: Un estudio anticipado (nih.gov)
42. Effects of perfluorooctane sulfonate on rat thyroid hormone biosynthesis and metabolism – PubMed (nih.gov)
43. Environmental Obesogens: Mechanisms and Controversies (nih.gov)
44. Metabolism Disrupting Chemicals and Metabolic Disorders (nih.gov)
45. On the Utility of ToxCast™ and ToxPi as Methods for Identifying New Obesogens (nih.gov)
46. Evaluation of a Screening System for Obesogenic Compounds: Screening of Endocrine Disrupting Compounds and Evaluation of the PPAR Dependency of the Effect (nih.gov)
47. Editor’s Highlight: Screening ToxCast Prioritized Chemicals for PPARG Function in a Human Adipose-Derived Stem Cell Model of Adipogenesis – PubMed (nih.gov)
48. Retinoid X Receptor Activation During Adipogenesis of Female Mesenchymal Stem Cells Programs a Dysfunctional Adipocyte – PubMed (nih.gov)
49. Perinatal exposure of mice to the pesticide DDT impairs energy expenditure and metabolism in adult female offspring – PubMed (nih.gov)
50. Endocrine-disrupting chemicals as modulators of sex steroid synthesis – PubMed (nih.gov)
51. Aromatase up-regulation, insulin and raised intracellular oestrogens in men, induce adiposity, metabolic syndrome and prostate disease, via aberrant ER-α and GPER signalling – PubMed (nih.gov)
52. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest – PubMed (nih.gov)
53. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome – PubMed (nih.gov)
54. A core gut microbiome in obese and lean twins – PubMed (nih.gov)
55. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome – PubMed (nih.gov)
56. Bisphenol A alters gut microbiome: Comparative metagenomics analysis – PubMed (nih.gov)
57. Effects of triphenyl phosphate exposure during fetal development on obesity and metabolic dysfunctions in adult mice: Impaired lipid metabolism and intestinal dysbiosis – PubMed (nih.gov)
58. Tributyltin exposure induces gut microbiome dysbiosis with increased body weight gain and dyslipidemia in mice – PubMed (nih.gov)